Известно, что фармацевтические композиции, которые после введения при их биологическом разложении попадают в цикл лимонной кислоты или входят в его состав, как фумаровая кислота, чаще всего в высокой дозировке все больше получают терапевтическое значение, так как с их помощью можно облегчать или лечить криптогенетически обусловленные заболевания. Далее, фумаровая кислота ингибирует рост асцитной опухоли Эрлиха у мышей, уменьшает токсические эффекты митомицина С и афлатоксина и обладает антипсориатическим, а также антимикробным действием.
Самым важным практическим применением является лечение псориаза с помощью различных производных фумаровой кислоты. Это уже описано в ряде патентов, см., например, Европейский патент ЕР 188749, патент DE 2530372, патент DE 2621214 или EP 312697.
Другое применение определенных производных фумаровой кислоты, а именно алкилгидрофумаратов, раскрывается в заявках DE 19721099.6, а также DE 19853487.6, согласно которым описываются определенные производные фумаровой кислоты для лечения аутоиммунных заболеваний, таких как, в особенности, полиартрит, рассеянный склероз и реакции трансплантат против хозяина . Далее, в заявках DE 19853487.6, а также DE 19839566.3 описывается применение алкилгидрофумаратов и диалкилфумаратов в трансплантационной медицине. Хотя имеются отдельные исследования в отношении механизма действия производных фумаровой кислоты при лечении псориаза, более конкретно об этом до сих пор неизвестно.
NF-kappaB (нуклеарный фактор kappaB) представляет собой фактор транскрипции эукариотических клеток. NF-kappaB относится к семейству Rel-протеинов, классу факторов транскрипции, которые отличаются так называемым Rel-доменом. Rel-Домен назван по первому члену, который обнаружен в качестве онкогена в птичьем вирусе. Специфические сайты в этом гомологичном Rel-домене (RHD), состоящие из 300 аминокислот, ответственны за ДНК-связь с сайтами kappaB, димеризацию с другими протеинами Rel-семейства и взаимодействие с I-kappaB.
До сих пор у млекопитающих известны пять членов Rel-семейства. Это c-Rel, NF-kappaB1 (p105/p50), NF-kappaB2 (p100/p52), RelA (p65) и RelB. Теоретически эти пять членов семейства Rel-протеинов можно комбинировать в любой форме до гомо - и гетеродимеров, хотя in vivo были обнаружены только некоторые определенные комбинации. В случае классической и лучше всего охарактеризованной молекулы NF-kappaB речь идет о гетеродимере субъединиц р50/р65 NF-kappaB1/RelA. Этот гетеродимер представляет собой чаще всего встречающийся комплекс и находится практически во всех типах клеток.
После клеточной активации и диссоциации I-kappaB, гетеродимер р50/р65 NF-kappaB мигрирует в клеточное ядро и связывается там с консенсусной последовательностью 5'-GGGRNNYYCC-3'. При этом субъединица р50 служит преимущественно в качестве ДНК-связывающей субъединицы, в то время как субъединица р65 выполняет функцию трансактивации.
Каждый из гетеродимеров за счет различных комбинаций проявляет единственные в своем роде свойства, касающихся специфичности типа клеток, предпочтений в отношении ДНК-связи, дифференциальных взаимодействий с изоформами I-kappaB, дифференциальных потребностей активации и кинетики активации.
Быструю индуцируемость NF-kappaB объясняют тем, что фактор в цитоплазме клетки находится в неактивной форме, а именно связанным I-kappaB в комплекс с ингибитором NF-kappaB. Для активации поэтому не нужен новый синтез протеина, а необходимым является лишь разрушение комплекса с I-kappaB, соответственно, ликвидация этого ингибитора и последующая транслокация активных после этого димеров NF-kappaB в ядро.
NF-kappaB можно активировать за счет обширного множества физиологических и нефизиологических стимуляторов. Они включают цитокины, митогены, вирусы, вырабатываемые вирусами продукты, сшивку рецепторов антигенов с Т - и В-лимфоцитами, кальциевые ионофоры, форболовые сложные эфиры, ультрафиолетовые лучи, окислительный стресс, ингибиторы фосфатазы и другие. Равным образом, обширным является множество регулируемых или активируемых NF-kappaB генов, транскрипция которых активируется, индуцируется или усиливается за счет связи гетеродимера с консенсусной последовательностью, как описано выше. В качестве важных стимуляторов можно в особенности назвать альфа-фактор некроза опухоли, интерлейкин-1, интерлейкин-2 и липополисахариды.
Ген-регуляторы охватывают, в общем, гены, которые принимают участие в иммунной функции, ответной реакции на воспаление, клеточной адгезии, росте клетки, однако также гибели клетки. В настоящем описании в особенности можно назвать гены клеточных адгезионных молекул, цитокины, рецепторы цитокинов, протеины острых фаз, факторы роста, а также вирусные гены. К генам, которые индуцируются с помощью NF-kappaB, относятся в особенности гены бета-интерферона, легкой цепи иммуноглобулина, Т-клеточного рецептора, альфа-фактора некроза опухоли и бета-фактора некроза опухоли, а также тканевого фактора (CD142), ранее обозначаемого как тканевый тромбопластин или фактор III.
Из-за своего, явствующего из вышеуказанного, центрального места в регуляции иммунных реакций и ответных реакций на воспаление, а также из-за участия в регуляции тканевых факторов, цитокинов и т.д., предполагают, что от создания селективных ингибиторов фактора транскрипции NF-kappaB можно ожидать подобных преимуществ, которые уже известны для ингибирующих воспаление биологически активных веществ. В данном случае можно назвать, например, стероидальные ингибиторы воспаления, интерфероны или циклоспорин.
Неожиданно было обнаружено, что отдельные производные фумаровой кислоты или их смеси обладают ингибирующим действием в отношении NF-kappaB. Это действие предпочтительно можно использовать для приготовления фармацевтической композиции, содержащей эти производные фумаровой кислоты индивидуально или в смеси, для лечения опосредованных, а также поддающихся влиянию NF-kappaB заболеваний. В случае опосредованных NF-kappaB заболеваний речь идет в особенности о прогрессирующей системной склеродермии, сифилитическом остеохондрите (болезнь Вегера), Cutis marmorata, (Livedo Reticularis), болезни Бехчета, панартериите, неспецифическом язвенном колите, васкулите, остеоартрите, подагре, артериосклерозе, синдроме Рейтера, бронхолегочном грануломатозе, типах энцефалита, эндотоксическом шоке (септически-токсический шок), сепсисе, пневмонии, энцефаломиелите, нервно-психической анорексии, гепатите (как острый гепатит, хронический гепатит, токсический гепатит, вызванный алкоголем гепатит, вирусный гепатит, желтуха, печеночная недостаточность и цитомегаловирусный гепатит), Т-лимфоматозе Реннерта, мезангиальном нефрите, постангиопластическом рестенозе, реперфузионном синдроме, цитомегаловирусной ретинопатии, аденовирусных заболеваниях, как аденовирусные простудные заболевания, аденовирусная фарингоконъюнктивальная лихорадка и аденовирусная офтальмия, СПИДе, синдроме Гийена-Барре, постгерпетической невралгии или невралгии после опоясывающего лишая, воспалительной демиелинизирующей полиневропатии, множественных мононевропатиях, муковисцидозе, болезни Бехтерева, язве пищевода Бэррета, инфекции вирусом Эпстайна-Барра (EBV), кардиальном ремоделировании, интерстициальном цистите, сахарном диабете типа II, радиосенсибилизируемых злокачественных опухолях, частой резистентности злокачественных клеток к химиотерапевтическим средствам (резистентность ко многим лекарственным средствам в химиотерапии), кольцевидных гранулемах и онкологических заболеваниях, таких как рак молочной железы, рак ободочной кишки, меланома, первичная карцинома печеночных клеток, аденокарцинома, саркома Капоши, рак предстательной железы, лейкозы, такие как острый миелоидный лейкоз, множественная миелома (плазмоцитома), лимфома Беркитта и опухоль Кастлемана.
Согласно изобретению для ингибирования NF-kappaB, а также для приготовления фармацевтической композиции предпочтительно используют одно или несколько производных фумаровой кислоты, выбираемых из группы, состоящей из диалкиловых эфиров фумаровой кислоты и моноалкиловых эфиров фумаровой кислоты, в форме свободной кислоты или в солевой форме, и их смесей.
Диалкиловые эфиры фумаровой кислоты предпочтительно соответствуют формуле в которой R1 и R2, которые соответственно могут быть одинаковыми или разными, означают, независимо друг от друга, линейную, разветвленную, насыщенную или ненасыщенную (С1-С24)-алкильную группу или (С5-С50)-арильную группу, и эти группы незамещены или замещены атомом галогена (F, Cl, Br, I), гидроксилом, (С1-С4)-алкоксилом, нитрогруппой или цианогруппой.
В случае остатков R1 и R2 речь идет предпочтительно о метиле, этиле, н-пропиле, изопропиле, н-бутиле, втор-бутиле, трет-бутиле, пентиле, циклопентиле, 2-этилгексиле, гексиле, циклогексиле, гептиле, циклогептиле, октиле, виниле, аллиле, 2-гидроксиэтиле, 2 - или 3-гидроксипропиле, 2,3-дигидроксипропиле, метоксиметиле, 2-метоксиэтиле или 2 - или 3-метоксипропиле.
Согласно изобретению предпочтительно применяют одно или несколько производных фумаровой кислоты, выбираемых из группы, состоящей из диметилового эфира фумаровой кислоты, диэтилового эфира фумаровой кислоты, метилэтилового эфира фумаровой кислоты, метилгидрофумарата, этилгидрофумарата, метилфумарата магния, этилфумарата магния, метилфумарата цинка, этилфумарата цинка, метилфумарата железа, этилфумарата железа, метилфумарата кальция и этилфумарата кальция.
Для приготовления фармацевтической композиции согласно изобретению используют производные фумаровой кислоты предпочтительно в таком количестве, что эта фармацевтическая композиция содержит на разовую дозу количество одного или нескольких производных фумаровой кислоты, соответствующее или эквивалентное количеству 1-500 мг, предпочтительно 10-300 мг и чаще всего предпочтительно 10-200 мг фумаровой кислоты.
Предпочтительны применения, в случае которых фармацевтическую композицию вводят перорально, парентерально, ректально, трансдермально, назально, пульмонально (ингаляция) или офтальмологическим путем (в форме глазных капель), причем предпочтительно пероральное введение. Композиция тогда находится в пригодной для соответствующего введения форме.
Если вводят перорально, то фармацевтическая композиция согласно изобретению предпочтительно находится в форме таблеток с одной разовой дозой, микротаблеток (таблетки с составной разовой дозой) или минитаблеток, микропилюль, или гранулята, капсул или растворов для питья, причем микротаблетки, пилюли или гранулят в случае необходимости инкапсулированы или расфасованы в пакетики. Если речь идет о твердых лекарственных формах или соответственно формах введения, то согласно предпочтительной форме выполнения их снабжают резистентным к кислоте желудочного сока покрытием. Покрытие может быть предусмотрено также для инкапсулированных, соответственно, расфасованных лекарственных форм.
При парентеральном введении путем инъекции (внутривенно, внутримышечно, подкожно, интраперитонеально) композиция находится в пригодной для этого форме. Можно использовать все обычные жидкие пригодные для инъекций носители.
Предлагаемая согласно изобретению композиция может содержать, индивидуально или в смеси, предпочтительно 10-500 мг диалкилфумарата, в особенности диметилфумарата и/или диэтилфумарата, 10-500 мг алкилфумарата кальция, в особенности метилфумарата кальция и/или этилфумарата кальция, 0-250 мг алкилфумарата цинка, в особенности метилфумарата цинка и/или этилфумарата цинка, 0-250 мг алкилгидрофумарата, в особенности метилгидрофумарата и/или этилгидрофумарата, и 0-250 мг алкилфумарата магния, в особенности метилфумарата магния и/или этилфумарата магния, причем сумма указанных количеств соответствует эквиваленту 10-500 мг, предпочтительно 10-300 мг и чаще всего предпочтительно 100 мг фумаровой кислоты.
Предпочтительные композиции согласно изобретению содержат исключительно диметилфумарат в количестве 10-300 мг.
Согласно особенно предпочтительной форме выполнения изобретения фармацевтическая композиция находится в форме микротаблеток или микропилюль. Они предпочтительно имеют размер, соответственно средний диаметр, 5000 мкм, предпочтительно 300-2500 мкм, в особенности 300-1000 мкм для пилюль и 1000-2500 мкм для микротаблеток. Путем введения производных фумаровой кислоты в виде микротаблеток, которое является предпочтительным согласно изобретению, можно далее уменьшать не исключаемые при приеме обычных таблеток с одной разовой дозой желудочно-кишечные раздражения, а также побочные действия. Это основано, вероятно, на том, что микротаблетки, предпочтительно резистентные к желудочному соку микротаблетки, распределяются уже в желудке и таким образом порциями попадают в кишечник, где биологически активные вещества высвобождаются в одинаковой, в целом, дозировке в виде локально более маленьких доз. Благодаря этому можно избегать локального раздражения эпителиальных клеток кишечника, откуда следует лучшая совместимость с желудочно-кишечным трактом микротаблеток по сравнению с обычными таблетками.
Содержащиеся в предлагаемых согласно изобретению композициях производные фумаровой кислоты получают, например, согласно описанному в Европейском патенте ЕР 0312679 способу.
